研究背景：

动脉粥样硬化，是心血管疾病的主要原因。根据世界卫生组织调查显示，全球范围内约有20亿人患有动脉粥样硬化，而我国的患者数量更是高达2.7亿。动脉粥样硬化涉及胆固醇等脂质在血管内膜的沉积，形成斑块，并伴随着脂质代谢异常和炎症的发生。

然而在现阶段，很少有策略能够实现对斑块内脂质的直接清除并调控脂质代谢的过程。

文章概述：

2025年10月16日，浙江大学求是高等研究院王晓雨副研究员联合浙江大学化学系唐睿康教授和医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授，在天然脂质转运蛋白（Lipid Transfer Protein）的启发，构建了一种名为“LipShuttle”的环糊精表面修饰的金纳米颗粒，其具有脂质转运和细胞穿梭体的功能，利用该体系成功实现了在动脉粥样硬化模型中高效地清除细胞脂质、促进血管中斑块的逆转，实现了动脉粥样硬化的治疗。这项研究为脂质代谢异常相关疾病的治疗开辟了全新的仿生治疗途径。研究论文以“Targeted Lipid Transfer Nanoshuttle via Lipid-Specific Transcytosis Induces Atherosclerotic Plaque Regression”为题，发表于Advanced Materials杂志。

研究思路与结果：

1. 仿生灵感与临床挑战

脂质转运蛋白是体内介导膜间脂质运输的关键“摆渡者”，其通过疏水空腔装载脂质并转运到特定的位置。然而，将其直接开发为治疗药物面临巨大挑战：必须同时维持其脂质携带能力与转运能力，这在技术上极为困难。

2. “LipShuttle”纳米平台的创新设计

研究团队独辟蹊径，从脂质转运蛋白的功能中汲取灵感，设计出LipShuttle新型纳米治疗平台。该平台的核心是一个精密的“分工协作”系统：

β-环糊精作为“脂质捕获手”：它特异性地靶向细胞内的脂滴，利用自身的疏水空腔高效地“捕获”并隔离脂质。

金纳米颗粒作为“转运引擎”：它驱动整个纳米系统通过转胞吞机制，将捕获的脂质连续地“搬运”出细胞，实现细胞的脂质外流。

图1 LipShuttle构建及其促进脂质清除和斑块消退的示意图

3. 从细胞到动物水平的治疗效果

在氧化型低密度脂蛋白诱导的泡沫细胞模型中，LipShuttle展现出卓越的细胞内脂质清除能力。它不仅能够显著降低动脉粥样硬化关键致病因素——胆固醇的水平，还能有效减少其他中性脂质，如甘油三酯含量。伴随脂质含量的下降，泡沫细胞内脂滴的数量和尺寸也显著减少，有效逆转了泡沫细胞的脂质过载状态。

在经高脂饮食诱导的ApoE⁻/⁻小鼠动脉粥样硬化模型中，LipShuttle进一步显示出显著的斑块逆转效果。通过结合临床上应用的超声疗法增强其转胞吞驱动的脂质外流能力，LipShuttle不仅促进了动脉粥样硬化斑块的消退，还有效降低了斑块的易损性，从根本上预防心脑血管突发事件。

图2 LipShuttle移除细胞内积累的脂质

图3 LipShuttle联合超声疗法促进动脉粥样硬化斑块消退

4. 深入机制的独特发现

研究进一步揭示了LipShuttle的深层作用机制。其介导的脂质清除能够系统地改变泡沫细胞的脂质组成，驱动脂质代谢的重新编程。通过抑制花生四烯酸代谢通路，显著减轻斑块部位的炎症反应。更引人注目的是，它能够重新编程斑块内的泡沫巨噬细胞，使其向“促胞葬”表型转变，这意味着斑块内的巨噬细胞清除凋亡细胞的能力增强，有利于炎症的消退和组织修复。

图4 LipShuttle驱动泡沫细胞脂质代谢重新编程，抑制花生四烯酸代谢

图5 LipShuttle促进泡沫巨噬细胞向“促胞葬”表型转变

总结与展望：

该项研究成功地将仿生理念应用于纳米药物设计，证明了基于脂质转运的治疗策略在应对脂质积累疾病方面的巨大临床应用前景。LipShuttle平台不仅为动脉粥样硬化的治疗提供了全新且强大的工具，其独特的作用机制也为开发其他代谢性疾病的疗法带来了深远启示。

论文第一作者为浙江大学化学系博士生唐淑灵，通讯作者为浙江大学化学系王晓雨副研究员、唐睿康教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授。崔益豪、肖云、李武娇、周玥旻、李辰、马博轩、李承彬、李奔可参与研究。该研究得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、浙江省重点研发计划和浙江省科技计划项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.20251160

王晓雨课题组长期招收材料、化学、生物材料、医学背景的博士后、研究员，待遇优厚，有意向者可联系王老师邮箱xy_wang@zju.edu.cn。